Efecto de la Administración Intranasal de ER272 sobre la Neurogénesis en el cerebro de ratones adultos

Abstract

Las enfermedades neurológicas de mayor prevalencia y relevancia social están causadas por una pérdida irreversible de neuronas en distintas zonas del SNC. La mayoría de estas enfermedades son de tipo neurodegenerativo, es decir, se producen como consecuencia de la muerte neuronal. Este tipo de patologías no tienen actualmente un tratamiento eficaz, siendo la búsqueda de alternativas terapéuticas uno de los principales desafíos de la neurociencia actual. El descubrimiento relativamente reciente de la existencia de reposición neuronal a partir de células madre neurales (NSC) en el sistema nervioso central (SNC) adulto ha supuesto un nuevo enfoque en el desarrollo de terapias para reemplazar las neuronas perdidas. En el cerebro adulto se generan neuronas a partir de células madre neurales; la neurogénesis se produce en condiciones fisiológicas en dos regiones neurogénicas principales: el giro dentado del hipocampo (DG) y la región subventricular (SVZ). En condiciones patológicas se estimula la neurogénesis en estas regiones y células con características de progenitores neurales migran y se dirigen hacia las zonas dañadas. Sin embargo, es difícil que se generen nuevas neuronas en regiones diferentes a la SVZ y el DG debido a que en estas regiones no existen señales intercelulares que transduzcan repuestas neurogénicas. Por lo tanto, a la hora de promover el reemplazo neuronal en el cerebro adulto es preciso estimular la neurogénesis actuando a través de dianas que participen en estas vías de señalización neurogénica. Unas de estas dianas son las kinasas de la familia de las proteínas kinasa de tipo C (PKC). La activación de PKC clásicas mediante diterpenos no tumorogénicos, como el 12-desoxiforbol ER272, promueve la neurogénesis en el cerebro adulto cuando se administra directamente por vía intracerebroventricular. Sin embargo, para que constituya un tratamiento, se hace necesaria la búsqueda de vías de administración no invasivas que eviten la barrera hemato-encefálica (BHE), y que permitan su uso clínico, como lo es la vía intranasal. HIPÓTESIS. La administración intranasal de ER272 promueve la neurogénesis en cerebros adultos de ratones. OBJETIVO. Analizar in vivo el efecto de la administración intranasal de ER272 sobre la neurogénesis en el cerebro de ratones adultos. 3 MATERIALES Y MÉTODOS. Se ha realizado un estudio experimental. Dos grupos de ratones CD1 adultos se trataron con vehículo o ER272 mediante administración intranasal durante 7 días. Posteriormente se estudió si existe un aumento significativo del número de neuroblastos y de neuronas maduras en a SVZ y DG. RESULTADOS. Observamos que la administración intranasal de ER272 tuvo efectos diferentes dependiendo del área estudiada. En la SVZ se observó en el grupo tratado con ER272 un aumento tanto en el número de células BrdU+ como en el de células doble positivas DCX+-BrdU+, lo que sugería que, además de estimular la proliferación, las células mitóticas estaban diferenciándose hacia fenotipo neuronal. Sin embargo, no hubo cambios en la gliogénesis. Con respecto al DG del hipocampo, tras la administración del compuesto ER272 no se observaron cambios significativos en el número de células BrdU+, pero sí aumentó el número de células doble positivas DCX+- BrdU+; este resultado planteó que el compuesto estudiado no estimula la proliferación en esta región, aunque sí promueve la diferenciación hacia fenotipo neuronal. Con respecto a la gliogénesis, se observó una disminución significativa en el número de células GFAP+-BrdU+, lo que sugiere que el compuesto no altera la tasa de proliferación neural, siendo su función la promover la diferenciación neuronal, inhibiendo con ello la gliogénesis.