Complicaciones centrales en un modelo murino de enfermedad de alzheimer y diabetes mellitus: papel de la liraglutida

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia. Se caracteriza neuropatológicamente por el depósito del péptido β-amiloide (βA), la presencia de ovillos neurofibrilares y una profunda pérdida neuronal y sináptica. Si bien el principal factor de riesgo para padecer EA es la edad, múltiples estudios demuestran que las alteraciones metabólicas, y concretamente la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), tienen un papel relevante. Con el fin de profundizar en los mecanismos que relacionan las alteraciones metabólicas producidas por la DM2 y la EA, nuestro laboratorio ha desarrollado un modelo murino mixto de EA y DM2 (el ratón APP/PS1xdb/db). Este modelo animal permite valorar el papel de las alteraciones metabólicas en el sistema nervioso central y específicamente en la EA. Por otro lado, en la actualidad, la EA no tiene un tratamiento exitoso y por ello es necesaria la búsqueda de alternativas terapéuticas que puedan prevenir, retrasar o tratar esta patología. Aunque con limitaciones, la DM2 cuenta con diversos tratamientos. Teniendo en cuenta la relación entre ambas patologías y la necesidad de un tratamiento eficaz para la EA, resultan interesantes estudios sobre fármacos antidiabéticos que limiten o ralenticen las complicaciones cerebrales de la EA. Entre estos se incluyen agonistas del péptido similar al glucagón, como la liraglutida (LRGT). Estudios previos han mostrado que la LRGT puede mejorar las alteraciones del sistema nervioso central en modelos animales de EA, aunque no conocemos estudios en los que se valore su papel en la patología cerebral cuando la EA y la DM2 coexisten. Además, en la actualidad se está probando la LRGT en pacientes con EA en el ensayo clínico Evaluating Liraglutide in Alzheimer's Disease (ELAD). En este trabajo hemos compendiado los estudios que analizan el papel de la LRGT en la EA, centrándonos en modelos animales de la enfermedad y su función a nivel cognitivo y en la patología tipo Alzheimer. Estos artículos han sido analizados y recopilados en un artículo de revisión. Además, hemos estudiado el efecto tratamiento con LRGT a largo plazo (administrado entre las 6 y 26 semanas de edad) en las alteraciones cognitivas, daño central y alteraciones metabólicas en modelos murinos de EA, DM2 y en el modelo mixto de EA y DM2. El tratamiento con LRGT redujo los niveles de glucosa en ratones diabéticos (db/db y APP/PS1xdb/db). La LRGT también ayudó a mantener los niveles de insulina en el rango normal. Si bien no se detectó ningún efecto sobre los niveles de ARNm del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1, la LRGT redujo significativamente la atrofia cerebral en los ratones db/db y APP/PS1xdb/db. El tratamiento con LRGT también mejoró la densidad neuronal en los ratones APP/PS1xdb/db en la proximidad y lejos de las placas amiloides. La LRGT redujo la carga de placas amiloides en los animales APP/PS1 así como los niveles de βA oligomérico y la hiperfosforilación de tau en los ratones APP/PS1xdb/db. Las hemorragias espontáneas también mejoraron en los animales APP/PS1xdb/db, y la carga de microglía se redujo en la proximidad de las placas amiloides en los ratones APP/PS1 y APP/PS1xdb/db y en áreas alejadas de las placas amiloides en los ratones db/db y APP/PS1xdb/db. Esta mejora general ayudó a limitar el deterioro cognitivo en ratones modelo de EA y DM2 en la prueba de discriminación de nuevo objeto y en el laberinto acuático de Morris. En conjunto, nuestros datos respaldan el papel de LRGT en la reducción de las complicaciones cerebrales asociadas cuando la DM2 y la EA ocurren simultáneamente, como se observa regularmente en el ámbito clínico.