Complicaciones centrales en un modelo murino de enfermedad de alzheimer y diabetes mellitus: papel de la liraglutida

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Show full item recordAuthor/s
Carranza-Naval, María JoséDate
2022-07-22Advisor
García Alloza, Mónica
Department
Biomedicina, Biotecnología y Salud PúblicaAbstract
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia. Se caracteriza
neuropatológicamente por el depósito del péptido β-amiloide (βA), la presencia de
ovillos neurofibrilares y una profunda pérdida neuronal y sináptica. Si bien el principal
factor de riesgo para padecer EA es la edad, múltiples estudios demuestran que las
alteraciones metabólicas, y concretamente la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), tienen un
papel relevante. Con el fin de profundizar en los mecanismos que relacionan las
alteraciones metabólicas producidas por la DM2 y la EA, nuestro laboratorio ha
desarrollado un modelo murino mixto de EA y DM2 (el ratón APP/PS1xdb/db). Este
modelo animal permite valorar el papel de las alteraciones metabólicas en el sistema
nervioso central y específicamente en la EA.
Por otro lado, en la actualidad, la EA no tiene un tratamiento exitoso y por ello es
necesaria la búsqueda de alternativas terapéuticas que puedan prevenir, retrasar o
tratar esta patología. Aunque con limitaciones, la DM2 cuenta con diversos
tratamientos. Teniendo en cuenta la relación entre ambas patologías y la necesidad de
un tratamiento eficaz para la EA, resultan interesantes estudios sobre fármacos
antidiabéticos que limiten o ralenticen las complicaciones cerebrales de la EA. Entre
estos se incluyen agonistas del péptido similar al glucagón, como la liraglutida (LRGT).
Estudios previos han mostrado que la LRGT puede mejorar las alteraciones del sistema
nervioso central en modelos animales de EA, aunque no conocemos estudios en los que
se valore su papel en la patología cerebral cuando la EA y la DM2 coexisten. Además, en
la actualidad se está probando la LRGT en pacientes con EA en el ensayo clínico
Evaluating Liraglutide in Alzheimer's Disease (ELAD).
En este trabajo hemos compendiado los estudios que analizan el papel de la LRGT en la
EA, centrándonos en modelos animales de la enfermedad y su función a nivel cognitivo
y en la patología tipo Alzheimer. Estos artículos han sido analizados y recopilados en un
artículo de revisión. Además, hemos estudiado el efecto tratamiento con LRGT a largo
plazo (administrado entre las 6 y 26 semanas de edad) en las alteraciones cognitivas,
daño central y alteraciones metabólicas en modelos murinos de EA, DM2 y en el modelo
mixto de EA y DM2.
El tratamiento con LRGT redujo los niveles de glucosa en ratones diabéticos (db/db y
APP/PS1xdb/db). La LRGT también ayudó a mantener los niveles de insulina en el rango
normal. Si bien no se detectó ningún efecto sobre los niveles de ARNm del receptor del
factor de crecimiento similar a la insulina 1, la LRGT redujo significativamente la atrofia
cerebral en los ratones db/db y APP/PS1xdb/db. El tratamiento con LRGT también
mejoró la densidad neuronal en los ratones APP/PS1xdb/db en la proximidad y lejos de
las placas amiloides. La LRGT redujo la carga de placas amiloides en los animales
APP/PS1 así como los niveles de βA oligomérico y la hiperfosforilación de tau en los
ratones APP/PS1xdb/db. Las hemorragias espontáneas también mejoraron en los
animales APP/PS1xdb/db, y la carga de microglía se redujo en la proximidad de las placas
amiloides en los ratones APP/PS1 y APP/PS1xdb/db y en áreas alejadas de las placas
amiloides en los ratones db/db y APP/PS1xdb/db. Esta mejora general ayudó a limitar el
deterioro cognitivo en ratones modelo de EA y DM2 en la prueba de discriminación de
nuevo objeto y en el laberinto acuático de Morris. En conjunto, nuestros datos respaldan
el papel de LRGT en la reducción de las complicaciones cerebrales asociadas cuando la
DM2 y la EA ocurren simultáneamente, como se observa regularmente en el ámbito
clínico.
Subjects
Enfermedad de Alzheimer; diabetes mellitus tipo 2; liraglutida; amiloide; tau; microglíaCollections
- Tesis [360]
- Tesis Bioq. Biol. [12]
- Tesis INIBICA [31]