http://hdl.handle.net/10498/6809 2026-05-09T21:26:26Z http://hdl.handle.net/10498/37254 Sistema integrado de registro y análisis de la respuesta pupilar en roedores aplicación al estudio del dolor y del locus coeruleus Lara Doña, Alejandro Las teorías actuales sugieren que el dolor crónico puede inducir cambios funcionales responsables del desarrollo de alteraciones afectivas y cognitivas, como ansiedad, depresión, y déficits en la memoria de trabajo y toma de decisiones. Se postula que tanto el dolor crónico como la depresión y la ansiedad podrían compartir mecanismos neurobiológicos comunes, siendo el dolor crónico un factor de riesgo para la aparición de los trastornos afectivos. El Locus Coeruleus (LC), la principal fuente de síntesis cerebral de noradrenalina emerge como una región clave para estudiar los circuitos cerebrales implicados en esta comorbilidad. Sin embargo, el rol del sistema noradrenérgico-LC en el dolor crónico aún no está completamente definido. El LC está relacionado con el comportamiento ansioso y depresivo en modelos de dolor neuropático, lo que refuerza su propuesta como núcleo crítico en la comorbilidad entre dolor crónico y trastornos afectivos. Debido a las dificultades de acceso al LC en humanos, se precisa del uso de técnicas no invasivas para su estudio. Existen evidencias en humanos, primates y roedores que indican que las variaciones en el tamaño de la pupila no inducidas por cambios en el nivel de iluminación están correlacionadas con el nivel de alerta, atención y procesamiento cognitivo. En roedores y primates, se ha demostrado que los cambios en el diámetro de la pupila pueden reflejar cambios en la actividad neuronal del LC. Además, los estímulos nociceptivos evocan la dilatación pupilar junto con la activación del LC. Por ello el objetivo principal de esta tesis doctoral ha sido el de abordar el estudio de la pupilometría como técnica no invasiva, fiable y fácilmente accesible para evaluar los cambios en la actividad del sistema noradrenérgico-LC, dada su implicación en la fisiopatología del dolor crónico y en la comorbilidad dolor crónico-trastornos afectivos como la ansiedad o la depresión. Para lograrlo, se ha desarrollado un nuevo sistema experimental para su uso en modelos animales. Este sistema engloba un diseño mecánico, técnicas de inteligencia artificial y de procesamiento de imágenes para la medición automática y binocular del diámetro pupilar. Además, integra tecnologías de optogenética comerciales para la manipulación selectiva de la actividad del LC y de registro de señales electrofisiológicas (potenciales de campo local). De forma complementaria, se han desarrollado herramientas de análisis que parametrizan el entorno experimental, permitiendo la caracterización precisa y dinámica de la respuesta pupilar mediante nuevas métricas que capturan la magnitud y velocidad de la dilatación pupilar. Todos estos desarrollos se han evaluado con diferentes paradigmas experimentales, incluyendo experimentos en animales sanos y con dolor a largo plazo, para analizar la relación entre la actividad del LC, el tamaño pupilar y la respuesta nociceptiva. Los resultados obtenidos corroboran que la fotoactivación mediante el uso de técnicas de optogenética de las neuronas noradrenérgicas del LC es capaz de producir una respuesta de dilatación pupilar en animales sanos, y se han evidenciado diferencias sexuales en la respuesta pupilar. Además, estas diferencias en la respuesta pupilar entre sexos se produjeron tanto en animales sanos como en modelos con dolor neuropático a largo plazo, y la respuesta pupilar correlacionó con los cambios en la actividad del LC en respuesta a estímulos nociceptivos, lo que respalda su uso como biomarcador no invasivo. La integración de la medida de la actividad electrofisiológica permitió registrar de manera sincronizada la actividad neuronal del LC y la dilatación pupilar, proporcionando una visión más completa de los mecanismos subyacentes. En conclusión, este trabajo establece una metodología robusta para el estudio, vía un biomarcador indirecto como la respuesta pupilar, de la actividad del LC y su relación con el dolor. La pupilometría se presenta como una herramienta prometedora, con gran potencial de traslacionalidad clínica. Este enfoque multidisciplinar, que combina neurociencia, ingeniería biomédica, de sistemas y automática e inteligencia artificial, aspira a contribuir significativamente a la comprensión de los mecanismos neurobiológicos subyacentes, lo que podría contribuir al desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos. 2025-03-10T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10498/28892 Actividad del sistema noradrenérgico-locus coeruleus en el dolor neuropático a lo largo del tiempo Camarena Delgado, María del Carmen El proceso por el que el dolor agudo pasa a ser crónico provoca una remodelación cerebral disfuncional, que se caracteriza por una hipersensibilidad sensorial y la posible aparición de trastornos emocionales, provocando la comorbilidad de ambas patologías (dolor-trastorno emocional). Aunque exista una fuerte comorbilidad entre el dolor crónico y la depresión, el mecanismo por el cual una patología precipita la aparición de la otra sigue sin estar claros. Algunos estudios parecen indicar que el dolor y la depresión inducida por dolor crónico comparten mecanismos neurobiológicos comunes. Por tanto, conocer las bases biológicas que subyacen a esta comorbilidad podría establecer un avance en el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes, así como en el desarrollo de futuros enfoques terapéuticos. El locus coeruleus (LC) es la fuente principal de noradrenalina del Sistema Nervioso Central y se conoce en el campo del dolor su papel en la inhibición descendente de la transmisión dolorosa de tipo aguda y por su participación en el proceso atencional ante un estímulo bilógicamente relevante como sería el dolor. Además, su actividad parece estar implicada en la conducta pro-depresiva. Sin embargo, aún se desconoce su papel o el papel de sus proyecciones descendentes y ascendentes en condiciones de dolor crónico, así como su relación con la comorbilidad. Utilizando la lesión unilateral por constricción crónica del nervio ciático como modelo de dolor neuropático, en el estudio I se utilizaron ratas Sprague Dawley macho. En este estudio se han identificado una serie de cambios plásticos en las neuronas del LC dependiente del tiempo desde el inicio de la lesión y en relación con el lugar de la lesión, LC ipsilateral (LCipsi; mismo sitio de la lesión) o LC contralateral (LCcontra; lado contrario de la lesión) en la evaluación de la dimensión sensorial y la sintomatología depresiva. Para modular la actividad del LC se utilizaron aproximaciones farmacológicas convencionales y de farmacogenética mientras los animales eran sometidos a test de conducta nociceptivos durante tres puntos temporales de la neuropatía: corto plazo (2 días después de la lesión), medio plazo (7 días después de la lesión) y largo plazo (28 días después de la lesión) y de evaluación de la sintomatología depresiva a largo plazo (28 días después de la lesión). Los resultados obtenidos mostraron que la inactivación del LCipsi mediante la administración intra-LC de lidocaína aumentó la alodinia al frío 2 días después de la lesión nerviosa, pero no luego. Sin embargo, el bloqueo del LCcontra (siguiendo la misma metodología) redujo la alodinia al frío 7 y 30 días después de inducir neuropatía, pero no antes. Además, el bloqueo con lidocaína del LCipsi o del LCcontra revirtió la conducta pro-depresiva inducida por dolor 30 días después de la neuropatía. Una de las áreas involucradas en el mantenimiento y la amplificación de la señal dolorosa a lo largo del tiempo es el núcleo reticular dorsal (DRt). En este estudio se reportó en animales con dolor a largo plazo un aumento de la expresión de pCREB en el DRtcontra, pero no en el DRtipsi. Además, la inhibición de las proyecciones noradrenérgicas del LCcontra hacía el DRtcontra mediante farmacogenética tuvo un efecto analgésico 30 días después de la lesión. Aunque la inhibición de esta proyección (neuronas noradrenérgicas del LCcontra que proyectan al DRtcontra) si efectuó cambios en la dimensión sensorial no provocó cambios en la conducta pro-depresiva en animales con dolor a largo plazo. Sin embargo, si indujo un comportamiento depresivo en animales sanos (Sham). Los resultados obtenidos mostraron que la lesión nerviosa activa el LCipsi, que amortigua por un corto periodo de tiempo el fenotipo de dolor neuropático. Por otro lado, en el dolor crónico hay una activación de la vía LCcontra- DRtcontra que contribuye a la facilitación del dolor y mantiene el dolor a lo largo del tiempo. En cambio, ambos LC (LCipsi y LCcontra) se activan de manera global contribuyendo así su actividad en el fenotipo depresivo asociado. De igual manera, en el estudio II, utilizando el mismo modelo de dolor neuropático, pero en ratas Long-Evans wild-type y transgénicas TH-CRE, se evaluó la función del LC en relación con el lugar de la lesión (LCipsi o LCcontra) y los diferentes puntos temporales en la conducta sensorial y pro-depresiva. Mediante el uso de la tecnología DREADD y el uso de farmacología convencional se moduló la actividad del LC en los diferentes test conductuales. De esta manera, la inhibición global del LCipsi aumentó la sensibilidad al dolor a corto plazo, pero no después. Sin embargo, bloqueo global de ambos LC de manera unilateral alivió la conducta pro-depresiva inducida por dolor crónico. En ambos estudios se ha demostrado una contribución asimétrica por parte de los módulos del LC a medida que se desarrolla la neuropatía. Posteriormente, se estudió el papel de las proyecciones del LC hacia la SC en la conducta sensorial (de manera unilateral). Se ha demostrado que la vía noradrenérgica LCipsi-SC esta activa en animales con dolor a corto plazo mediante un aumento de los niveles de c-Fos. Por tanto, la inhibición de la vía LCipsi- médula espinal provocó una disminución del umbral del dolor a corto plazo. Por otra parte, la activación quimiogenética de la vía LCipsi-SC si produjo un efecto analgésico en todos los puntos temporales de la neuropatía. Por otro lado, una de las áreas supraespinales que recibe proyecciones noradrenérgicas del LC es la corteza cingulada anterior rostral (CCAr). La CCAr es una de las áreas implicadas en la aparición de la sintomatología pro-depresiva inducida por dolor crónico. En este estudio se ha demostrado que la vía noradrenérgica del LC a la CCAr está activa en animales con dolor a largo plazo mediante a un aumento de los niveles de c-Fos. En consecuencia, la inactivación quimiogenética de la vía noradrenérgica del LC hacia la CCAr revierte la depresión inducida por el dolor a largo plazo, sin afectar a la conducta sensorial evocada. Además, este efecto parece estar mediado por los receptores α1 y α2 de la CCAr. Estos resultados demuestran que el dolor provoca una activación asimétrica de módulos específicos del LC promoviendo un efecto analgésico temprano (dolor agudo) y la aparición del comportamiento depresivo se produce de manera tardía (dolor crónico). Además, se ha demostrado que la vía analgésica deja de ser funcional a medida que el dolor se cronifica. Sin embargo, la activación exógena de esta vía produce analgesia en todos los puntos de la neuropatía. 2022-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10498/21202 Cínicos y Neurotransmisores (Un punto de encuentro entre Filosofía y Neurociencias) Martin-Peñasco Medina, Carlos Esta tesis doctoral intenta establecer, a la luz de los conocimientos disponibles en la actualidad, la posible relación entre la actitud vital de los cuatro componentes más relevantes de la Escuela Cínica griega –tomados individualmente: Antístenes, Diógenes, Crates e Hiparquia- con la acción de los neurotransmisores con mayor incidencia en las características de la personalidad, de acuerdo con un patrón establecido confrontado a la información que se tiene de ellos proveniente de diferentes autores desde el siglo III a. C. hasta nuestros días. Asimismo se aborda la teoría de que los miembros de esa línea filosófica pudieran estar sometidos a fenómenos de influencia (persuasión, imitación y seducción) sugiriendo un comportamiento de grupo y, finalmente, se plantea la evolución al estoicismo, en la persona de Zenón de Citio, acaso asociado a un cuadro de Aburrimiento Intelectual asociado a disbalance dopaminérgico.; This thesis attempts to establish, in the light of the knowledge available today, the possible relationship between the attitude to life of the four most relevant components of the Cinical Greek school - taken individually: Antisthenes, Diogenes, Crates and Hiparquia - with the action of neurotransmitters with greater incidence in the characteristics of the personality, according to a pattern established confronted to information that makes them from different authors from the 3rd century b.c. up to our days. Also deals with the theory that the members of that philosophical line could be subject to phenomena of influence (persuasion, imitation and seduction) suggesting a group behavior and, finally, it presents the evolution to stoicism, in the person of Zeno of Citio, perhaps associated with a picture of boredom intellectual associated with dopaminergic disbalance. 2019-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10498/15879 Análisis de la personalidad y de los trastornos psicopatológicos del pintor jerezano Carlos González Ragel, a través de su pintura Díaz Rodríguez, Mercedes INTRODUCCIÓN Carlos González Ragel (1899-1969) fue un peculiar pintor jerezano dotado de excelentes aptitudes artísticas y de una gran capacidad creativa. Todo ello lo plasmó en una obra pictórica extensa e innovadora de cierta repercusión en el contexto sociocultural de su época, utilizando un estilo pictórico que el mismo autor bautiza con eln ombre de Esqueletomaquia y define como "el arte de ver las cosas más allá de donde alcanzan nuestros ojos". JUSTIFICACIÓN Debido a la originalidad del estilo pictórico empleado -cuya temática está muy vinculada al espírito trágico-cómico de su época-, a la repercusión social obtenida y a los importantes trastornos mentales sufridos por el artista, se plantea la obra de Carlos Gonzalez Ragel como un material de extrordinario interés científico para el análisis y la investigación de la creatividad y la forma en que esta capacidad puede verse influida por la patología mental. OBJETIVOS Analizar la creatividad de Carlos González Ragel estableciendo la influencia ejercida en su obra por su personalidad, por la psicopatología padecida y por el contexto sociocultural de su momento. MATERIAL Y METODOLOGÍA Hemos utilizado una metodología heurística para reconstruir la biografía del pintor y clasificar su obra por periodos evolutivos, así como enmarcarla en el contexto sociocultural en el que vivió. Asimismo hemos utilizado la Teoría Analítica de Jung para realizar la interpretación de su obra. Las fuentes empleadas han sido: Fuentes iconográficas: obra del pintor; fuentes impresas: artículos de periodicos, revistas y capítulos de libros alusivos a la vida y obra del autor; fuentes manuscritas: cartas y correspondencia mantenida por el artista, agendas personales, historial clínico de Ciempozuelos: poemas y dedicatorias realizadas por amigos y artistas de la época; fuentes orales: entrevistas mantenidas con la vida y un sobrino del pintor. 2004-09-27T00:00:00Z