Tesis Biomedicina

Calidad de vida, barreras sanitarias e informativas en personas con COVID persistente en España

Thu, 01 Jan 2026 00:00:00 GMT

Calidad de vida, barreras sanitarias e informativas en personas con COVID persistente en España Ortega Martín, María Esther Introducción y antecedentes: La COVID persistente es un síndrome multisistémico con síntomas como fatiga, disnea y deterioro cognitivo que persisten más de tres meses tras la infección. Esta tesis investiga la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en personas afectadas en España estructurada en tres fases con los siguientes objetivos: 1) explorar experiencias, barreras sanitarias e informativas y su impacto en la CVRS; 2) desarrollar la escala LC‑6D‑QoL con evidencias de validez de contenido; 3) identificar perfiles sintomáticos y de CVRS y examinar los factores asociados. Metodología: Se empleó un diseño secuencial mixto. La primera fase incluyó 23 entrevistas semiestructuradas analizadas mediante análisis temático. En la segunda fase se realizó un estudio Delphi con 37 personas expertas para desarrollar la escala LC-6D-QoL (consenso ≥75%). Finalmente, la tercera fase consistió en una encuesta online a 363 personas con COVID persistente. Resultados: La CVRS mostró afectación en cinco dimensiones principales (física, mental, social, económico‑laboral y funcionamiento diario) junto con barreras como diagnósticos erróneos, atención fragmentada y listas de espera de hasta nueve meses. El 60,9 % recurría a foros de pacientes ante la escasa información oficial. El proceso Delphi alcanzó niveles de consenso superiores al 80 % y permitió desarrollar una escala de 16 ítems y seis dimensiones, con dominios como disautonomía (92,3 %). Se obtuvieron dos perfiles sintomáticos (baja carga, 36,6 %; alta carga multisistémica, 63,4 %) y tres niveles de CVRS (alto 13,2 %, medio 34,2 %, bajo 52,6 %). La alta carga sintomática multiplicó por 17 la probabilidad de baja CVRS (OR=17,27; p<0,001). Las personas laboralmente activas mostraron peor CVRS que quienes estaban de baja o incapacidad. Las principales barreras fueron la falta de derivación médica (52,6 %) y las listas de espera (43,3 %). Conclusiones: La carga sintomática multisistémica se asoció de forma clara con un mayor deterioro de la CVRS. Las barreras asistenciales e informativas se vincularon a una peor calidad de vida, y la situación laboral también mostró influencia sobre la CVRS. La escala LC‑6D‑QoL, con evidencias de validez de contenido, cubre dominios omitidos por otros instrumentos, aunque necesita validación psicométrica completa. Los hallazgos reflejan la necesidad de una atención sanitaria más coordinada, mejor acceso a rehabilitación y políticas de protección laboral adaptadas.; Introduction and background: Long COVID is a multisystemic syndrome characterized by symptoms such as fatigue, dyspnea, and cognitive impairment that persist for more than three months after infection. This thesis investigates health-related quality of life (HRQoL) among people with Long COVID in Spain across three phases, with the following objectives: (1) exploring lived experiences, healthcare and information barriers, and their impact on HRQoL; (2) developing the LC‑6D‑QoL scale with content validity evidence; and (3) identifying symptom and HRQoL (Health-Related Quality of Life) profiles and examining their associated factors. Methodology: A sequential mixed-methods design was employed. The first phase included 23 semi-structured interviews analysed using thematic analysis. In the second phase, a Delphi study involving 37 experts was conducted to develop the LC-6D-QoL scale (consensus threshold ≥75%). Finally, the third phase consisted of an online survey involving 363 people with Long COVID. Results: HRQoL was affected across five main dimensions (physical, mental, social, economic/occupational, and daily functioning), together with barriers such as misdiagnosis, fragmented care, and waiting lists of up to nine months. A total of 60.9% of participants turned to patient forums given the scarcity of official information. The Delphi process achieved consensus levels above 80% and enabled the development of a 16-item, six-dimension scale, including domains such as dysautonomia (92.3% agreement). Two symptom profiles (low burden, 36.6%; high multisystemic burden, 63.4%) and three HRQoL levels were identified (high 13.2%, medium 34.2%, low 52.6%). High symptom burden increased the likelihood of low HRQoL by more than 17-fold (OR=17.27; p<0.001). People who remained occupationally active reported worse HRQoL than those on sick leave or disability benefits. The main barriers were lack of medical referral (52.6%) and waiting lists (43.3%). Conclusions: Multisystemic symptom burden was clearly associated with greater HRQoL deterioration. Healthcare and information barriers were linked to poorer quality of life, and employment status also appeared to influence HRQoL. The LC-6D-QoL scale, supported by content validity evidence, covers domains overlooked by other instruments, although full psychometric validation is still required. The findings highlight the need for more coordinated healthcare, improved access to rehabilitation, and tailored employment protection policies.

Aislamiento, estudio y caracterización de microorganismos endófitos. Estudio de su potencial biotecnológico en agroalimentación

Thu, 01 Jan 2026 00:00:00 GMT

Aislamiento, estudio y caracterización de microorganismos endófitos. Estudio de su potencial biotecnológico en agroalimentación Borrego López, Rogelio En esta Tesis Doctoral se estudió el potencial biotecnológico de los microorganismos endófitos, entendidos como organismos capaces de colonizar y cohabitar de forma asintomática en los tejidos internos sanos de las plantas, con capacidad para modular su fisiología y conferir beneficios relacionados con el crecimiento, la nutrición y la tolerancia a factores de estrés bióticos y abióticos. En el contexto actual del sector agroalimentario, condicionado por el aumento de la presión de enfermedades, la reducción de alternativas químicas y la necesidad de estrategias más sostenibles, los endófitos y/o sus metabolitos representan una fuente prometedora de herramientas biológicas aplicables a biocontrol, obtención de compuestos antimicrobianos/antioxidantes y producción de enzimas de interés. El objetivo principal planteado en esta Tesis Doctoral es aislar hongos endófitos de rizomas de jengibre (Zingiber officinale) y de hojas de dos especies de manglar (Avicennia germinans y Rhizophora mangle), identificarlos a nivel de género y especie, y evaluar de forma integrada su potencial biotecnológico orientado a aplicaciones en el ámbito agroalimentario. Para ello, se aplicaron protocolos de esterilización superficial verificados, aislamiento en placa y una identificación combinada morfológica y molecular. A partir de rizomas de jengibre se construyó una colección de 9 aislados agrupados en 4 géneros y 8 especies, con predominio de Penicillium y Aspergillus, e inclusión de taxones menos frecuentes de interés funcional, como Plectosphaerella cucumerina y Pseudogymnoascus pannorum. En paralelo, el estudio de hojas de A. germinans y R. mangle permitió obtener 14 cepas agrupadas en 7 géneros y 12 especies, con predominio de Aspergillus y presencia recurrente de Penicillium. Posteriormente, se realizó un cribado funcional in vitro para cuantificar la actividad antifúngica frente a Botrytis cinerea B05.10 y Colletotrichum acutatum IMI348489, la actividad antibacteriana frente a Staphylococcus aureus CECT469 y Klebsiella pneumoniae CECT517, y la capacidad de producción de enzimas hidrolíticas (amilasas, celulasas, esterasas, lipasas y proteasas). Además, los aislados se fermentaron en condiciones definidas para obtener extractos crudos, cuya actividad antioxidante se evaluó mediante el ensayo con DPPH y cuya actividad antibacteriana se determinó frente a S. aureus y K. pneumoniae. Los ensayos funcionales evidenciaron que varias cepas endófitas presentaron actividad biológica de interés, permitiendo discriminar perfiles funcionales contrastados entre los aislados. En conjunto, se identificaron candidatos con capacidad de inhibir el crecimiento de hongos fitopatógenos relevantes, así como extractos con actividad antioxidante y antibacteriana, especialmente frente a bacterias Gram positivas. Adicionalmente, los aislados mostraron producción de enzimas extracelulares con potencial aplicación biotecnológica y agroalimentaria, lo que refuerza el valor de estas colecciones endófitas como fuente de herramientas biológicas para el sector agroalimentario. Finalmente, se realizó una prueba de concepto in vivo centrada en uno de los aislados con mayor actividad: Penicillium melinii (J47), evaluando su formulación mediante inmovilización en esferas de alginato, su viabilidad durante la conservación y su capacidad de establecerse como endófito en cultivos agrícolas (Phaseolus vulgaris, Solanum melongena y Cucurbita pepo var. cylindrica). El hongo encapsulado mantuvo viabilidad y un crecimiento consistente durante el periodo de evaluación. La inoculación no se asoció a síntomas visibles de enfermedad ni a alteraciones morfológicas evidentes y la inserción endofítica se apoyó mediante un enfoque convergente basado en reaislamiento y detección molecular, mostrando un patrón temporal compatible con la necesidad de un periodo de colonización. En conjunto, esta Tesis Doctoral establece un itinerario escalonado desde la bioprospección y construcción de colecciones endófitas hasta un cribado funcional y una validación preliminar en condiciones controladas, identificando candidatos y actividades de interés que sientan las bases para fases posteriores de optimización, fraccionamiento e identificación de metabolitos, y evaluación aplicada a mayor escala en contextos próximos a las condiciones reales de cultivo.

Estudio de la disfunción mitocondrial placentaria en el embarazo complicado con preeclampsia mediante un modelo celular trofoblástico

Thu, 01 Jan 2026 00:00:00 GMT

Estudio de la disfunción mitocondrial placentaria en el embarazo complicado con preeclampsia mediante un modelo celular trofoblástico Abalos Martínez, Jessica La preeclampsia (PE) es un síndrome hipertensivo del embarazo caracterizado por disfunción endotelial sistémica, con una incidencia regional aproximada del 2–3 % y una elevada morbilidad materno-fetal. Su fisiopatología se asocia a una placentación defectuosa que da lugar a hipoxia, estrés oxidativo y alteraciones metabólicas, procesos en los que la mitocondria del trofoblasto placentario desempeña un papel central. En este contexto, la presente tesis doctoral aborda la disfunción mitocondrial placentaria en la PE mediante una aproximación integradora que combina análisis moleculares, bioquímicos y funcionales. El objetivo principal de esta tesis doctoral fue caracterizar la disfunción mitocondrial placentaria en la PE, evaluando de forma específica las diferencias entre los dos principales tipos celulares del trofoblasto: el citotrofoblasto (CTB) y el sincitiotrofoblasto (STB). Para ello, como muestras se utilizaron explantes de placenta de embarazos a término mediante cesárea, tanto control como con PE, muestras de sangre de las embarazadas, fracciones mitocondriales enriquecidas de CTB y STB, así como un modelo celular primario de CTB. La caracterización mitocondrial incluyó la determinación de la masa mitocondrial funcional mediante la actividad citrato sintasa y el número de copias de ADN mitocondrial, el estudio de los procesos de autofagia y mitofagia, la cuantificación del contenido total y mitocondrial de coenzima Q10 (CoQ10), la apoptosis, el potencial redox citosólico y la evaluación de la función respiratoria y de degradación de los ácidos grasos en la mitocondria. Se observó en PE una alteración específica de la homeostasis mitocondrial en CTB, caracterizada por una disminución de la masa mitocondrial funcional, que no se detectó en STB. Esta pérdida se acompañó de un aumento en estructuras relacionadas con la autofagia, indicando una activación de este mecanismo defensivo celular y sugiriendo la eliminación dirigida de mitocondrias disfuncionales como respuesta adaptativa al daño mitocondrial y al aumento del estrés oxidativo mediante mitofagia. Paralelamente, se detectó un aumento de la expresión del gen COQ2 implicado en la biosíntesis de CoQ10 y un enriquecimiento relativo de CoQ10 normalizado por CS específicamente en mitocondrias de CTB de PE. Este aumento de CoQ10 podría ser compatible con un segundo mecanismo compensatorio celular destinado a preservar la función mitocondrial y la capacidad antioxidante en las células del CTB afectadas. El análisis funcional en cultivos primarios de CTB confirmó la existencia de una disfunción mitocondrial y metabólica en la PE. Las células derivadas de placentas con PE mostraron una reducción significativa del potencial de membrana mitocondrial, una menor producción de lactato extracelular y un aumento de la apoptosis. El estudio de la respiración celular mediante tecnología Seahorse reveló una disminución de la capacidad respiratoria máxima, indicando un compromiso de la fosforilación oxidativa. Asimismo, se evidenció una reducción de la oxidación de ácidos grasos, reflejando una alteración global del metabolismo energético mitocondrial específicamente en el CTB y no en el STB asociado a la PE. Adicionalmente, se identificó una desregulación del sistema endocannabinoide en la placenta con PE, caracterizada por un aumento en la expresión de genes asociados a la señalización endocannabinoide en CTB. Esta alteración podría contribuir a la disfunción placentaria mediante la modulación de procesos inflamatorios, metabólicos y de supervivencia celular, integrándose en el contexto de estrés oxidativo y daño mitocondrial característico de la enfermedad. En conjunto, los resultados de esta tesis demuestran que la PE se asocia a una disfunción mitocondrial placentaria compleja y específicamente que incide sobre el CTB, caracterizada por pérdida de masa mitocondrial funcional, alteraciones metabólicas y activación de mecanismos compensatorios como el aumento del contenido mitocondrial de CoQ10 o la activación de la mitofagia. Estos hallazgos subrayan la capacidad adaptativa limitada de la placenta frente a la hipoxia y el estrés oxidativo y abren nuevas vías de investigación orientadas a la modulación de la función mitocondrial, el estado redox y sistemas reguladores emergentes, como el sistema endocannabinoide, con potencial impacto terapéutico en la salud materno-fetal.; Preeclampsia (PE) is a hypertensive disorder of pregnancy characterized by systemic endothelial dysfunction, with an estimated regional incidence of 2–3% and a high maternal–fetal morbidity. Its pathophysiology is associated with defective placentation, leading to hypoxia, oxidative stress, and metabolic alterations, processes in which the mitochondria of placental trophoblast cells play a vital role. In this context, the present doctoral thesis addresses placental mitochondrial dysfunction in PE through an integrative approach combining molecular, biochemical, and functional analyses. The main objective of this doctoral thesis was to characterize placental mitochondrial dysfunction in PE, with a specific focus on evaluating differences between the two major trophoblast cell types: cytotrophoblast (CTB) and syncytiotrophoblast (STB). To this end, samples included placental explants obtained from term pregnancies delivered by cesarean section, both control and PE, maternal blood samples, enriched mitochondrial fractions from CTB and STB, as well as a primary CTB cell culture model. Mitochondrial characterization included the assessment of functional mitochondrial mass through citrate synthase activity and mitochondrial DNA copy number, the analysis of autophagy and mitophagy processes, quantification of total and mitochondrial coenzyme Q10 (CoQ10) content, apoptosis, cytosolic redox potential, and the evaluation of mitochondrial respiratory function and fatty acid degradation. In PE, a CTB-specific alteration of mitochondrial homeostasis was observed, characterized by a reduction in functional mitochondrial mass, which was not detected in STB. This loss was accompanied by an increase in autophagyrelated structures, indicating activation of this cellular defensive mechanism and suggesting the selective removal of dysfunctional mitochondria via mitophagy as an adaptive response to mitochondrial damage and increased oxidative stress. In parallel, increased expression of the COQ2 gene, involved in CoQ10 biosynthesis, and a relative enrichment of CoQ10 normalized to citrate synthase activity were detected specifically in CTB mitochondria from PE placentas. This increase in CoQ10 may represent a second compensatory cellular mechanism aimed at preserving mitochondrial function and antioxidant capacity in affected CTB cells. Functional analyses in primary CTB cultures confirmed the presence of mitochondrial and metabolic dysfunction in PE. Cells derived from PE placentas exhibited a significant reduction in mitochondrial membrane potential, decreased extracellular lactate production, and increased apoptosis. Cellular respiration analysis using Seahorse technology revealed a reduction in maximal respiratory capacity, indicating impaired oxidative phosphorylation. Additionally, a decrease in fatty acid oxidation was observed, reflecting a global disruption of mitochondrial energy metabolism specifically in CTB, but not in STB, associated with PE. Furthermore, dysregulation of the endocannabinoid system was identified in PE placentas, characterized by increased expression of genes related to endocannabinoid signaling in CTB. This alteration may contribute to placental dysfunction through the modulation of inflammatory, metabolic, and cell survival processes, integrating into the broader context of oxidative stress and mitochondrial damage characteristic of the disease. Taken together, the results of this thesis demonstrate that PE is associated with a complex placental mitochondrial dysfunction that specifically affects CTB cells. This dysfunction is characterized by a loss of functional mitochondrial mass, metabolic alterations, and activation of compensatory mechanisms such as increased mitochondrial CoQ10 content and enhanced mitophagy. These findings underscore the limited adaptive capacity of the placenta in response to hypoxia and oxidative stress and open new avenues for research aimed at modulating mitochondrial function, redox status, and emerging regulatory systems such as the endocannabinoid system, with potential therapeutic implications for maternal– fetal health.

Neuroprotective effects of the dual glycogen synthase kinase-3b and phosphodiesterase 7 inhibitor VP3.15 and of an enriched environment in germinal matrix-intraventricular hemorrhage

Thu, 01 Jan 2026 00:00:00 GMT

Neuroprotective effects of the dual glycogen synthase kinase-3b and phosphodiesterase 7 inhibitor VP3.15 and of an enriched environment in germinal matrix-intraventricular hemorrhage Atienza Navarro, Isabel Advances in neonatology have significantly reduced mortality rates associated with prematurity. Nevertheless, the incidence and impact of its complications have remained largely unchanged in recent decades, mainly due to the increased survival of extremely preterm newborn (PT). Germinal matrix-intraventricular hemorrhage (GMIVH) is one of the most common and severe complications of prematurity. As a result, PT frequently experience short- and long-term sequelae. These impairments include cerebral palsy, cognitive and motor deficits, or neuropsychiatric disorders. Despite the significant economic, social, and emotional impact of this pathology, there is currently no effective treatment for GM-IVH. PT continue to face an urgent need for new therapeutic approaches to prevent or reduce associated brain and behavioral complications VP3.15 is a small heterocyclic molecule belonging to the 5-imino-1,2,4- thiadiazole family, with a dual action as a glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) and phosphodiesterase 7 (PDE7) inhibitor. It has demonstrated neuroprotective and antiinflammatory effects in other neurodegenerative disorders. Given its promising properties, VP3.15 may represent a potential therapeutic strategy to reduce complications associated with GM-IVH, so we studied the short- and long-term effects of VP3.15 in a murine model that recapitulates the complications of this prematurityrelated pathology. On the other hand, previous studies have shown that early intervention programs may have beneficial effects in PT, comparable to those observed in enriched environments (EE) in animal models. Therefore, we also studied the effects of long-term exposure to a complex EE in a murine model of GM-IVH, and we also analyzed clinically relevant biomarkers of GM-IVH in patients following an intervention program focused on parental bonding and stimulation. We have used a murine model of GM-IVH induced by intraventricular unilateral administration of collagenase (Col) to P7 CD1 mice, who received 7 consecutive days of i.p. VP3.15 treatment. We analyzed the short (P14) and long-term (P110) effects of VP3.15 on brain and cerebellar pathology as well as behavioral complications. Our results showed that VP3.15 treatment limited brain atrophy by reducing ventricular enlargement and cortical thinning, while it also preserved corpus callosum volume and increased myelin basic protein (MBP) levels. VP3.15 ameliorated neuronal loss and maintained Purkinje cell arborization. In addition, the treatment decreased tau hyperphosphorylation and enhanced proliferation and neurogenesis. VP3.15 also prevented the spread of the hemorrhage to the periventricular region, reduced the presence of hemorrhages and hemosiderin deposition, and contributed to preserve blood brain barrier (BBB) integrity. Moreover, VP3.15 restored cerebrospinal fluid (CSF) circulation across several brain areas and reduced the presence of microglia, ultimately leading to improve cognitive and motor outcomes following the insult. Interestingly, plasma gelsolin levels (p-GSL), a feasible biomarker of brain damage, improved after VP3.15 treatment. Altogether, our data support the promising effects of VP3.15 to halt and reduce central nervous system complications associated with GM-IVH of the PT. In parallel, we assessed the long-term effects (P70) of an early exposure to EE in the same mouse model. EE exposure attenuated brain atrophy, preserved neuronal density, limited axonal damage and increased neuronal complexity. Additionally, it promoted neurogenesis and attenuated the inflammatory response. Importantly, the exposure to EE led to improvements in cognitive performance, alongside normalization of peripheral markers of brain damage, such as ubiquitin carboxyterminal hydrolase L1 (UCHL1) and p-GSL, in treated animals. In parallel, plasma levels of GFAP, NfL and UCHL1, decreased over time in controls and in patients with GM-IVH. Notably, plasma tau levels, a marker of neuronal damage, were significantly reduced in those patients with GM-IVH who received parental support and nurturing environment whereas p-GSL levels were increased. Altogether, our findings demonstrate that early interventions such as EE or parental support improve key pathological features, peripheral biomarkers, and cognitive outcomes associated with GM-IVH, highlighting their therapeutic potential in both preclinical and clinical contexts.; Los avances en neonatología han reducido significativamente las tasas de mortalidad asociadas a la prematuridad. Sin embargo, la incidencia y el impacto de sus complicaciones han permanecido prácticamente inalterados en las últimas décadas, principalmente debido a la mayor supervivencia de los recién nacidos prematuros (PT) extremos. La hemorragia intraventricular de matriz germinal (GM-IVH) es una de las complicaciones más frecuentes y graves de la prematuridad. Como consecuencia, los PT experimentan con frecuencia secuelas a corto y largo plazo. Estas secuelas incluyen parálisis cerebral, déficits cognitivos y motores o trastornos neuropsiquiátricos. A pesar del gran impacto económico, social y emocional de esta patología, actualmente no existe ningún tratamiento eficaz para la GM-IVH, y los PT siguen teniendo la necesidad urgente de nuevos enfoques terapéuticos para prevenir o reducir las complicaciones cerebrales y conductuales. VP3.15 es una pequeña molécula heterocíclica de la familia de los 5-imino-1,2,4- tiadiazoles con doble acción como inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa-3β (GSK3β) y de la fosfodiesterasa 7 (PDE7). Ha demostrado efectos neuroprotectores y antiinflamatorios en otros trastornos neurodegenerativos. Dadas sus prometedoras propiedades, VP3.15 puede proporcionar una estrategia terapéutica para reducir las complicaciones asociadas a la GM-IVH, por lo que hemos estudiado sus efectos a corto y largo plazo en un modelo murino que reproduce las complicaciones de esta patología. Por otro lado, estudios previos han demostrado que los programas de intervención temprana pueden tener efectos beneficiosos en el PT, comparables a los observados con entornos enriquecidos (EE) en modelos animales. Por lo tanto, también hemos estudiado los efectos de la exposición a largo plazo a un EE complejo en un modelo murino de GM-IVH. Paralelamente hemos analizado biomarcadores clínicamente relevantes de GM-IVH en pacientes que seguían un programa de intervención centrado en el vínculo y la estimulación parentales. Hemos utilizado un modelo murino de GM-IVH inducido mediante la administración intraventricular unilateral de colagenasa (Col) a ratones CD1 a P7, que recibieron tratamiento i.p. con VP3.15 durante 7 días. Analizamos los efectos a corto (P14) y largo plazo (P110) de VP3.15 sobre la patología cerebral y cerebelosa, así como las complicaciones conductuales. Nuestros resultados mostraron que el tratamiento con VP3.15 limita la atrofia cerebral reduciendo el ensanchamiento ventricular y el adelgazamiento cortical, mientras que también preserva el volumen del cuerpo calloso y aumenta los niveles de la proteína básica de mielina (MBP). El tratamiento con VP3.15 limita la pérdida neuronal y la simplificación de la arborización de las células de Purkinje. Además, el tratamiento disminuye la hiperfosforilación de tau y aumenta la proliferación y la neurogénesis. VP3.15 también impide la propagación de la hemorragia a la región periventricular, reduce la presencia de hemorragias y el depósito de hemosiderina, y contribuye a preservar la integridad de la barrera hematoencefálica (BBB). Del mismo modo, VP3.15 restablece la circulación del líquido cefalorraquídeo (CSF) en diferentes regiones cerebrales y reduce la presencia de microglía, lo que en última instancia conduce a una mejora de los procesos cognitivos y motores tras la lesión. Además, los niveles plasmáticos de gelsolina (p-GSL), un posible biomarcador de daño neuronal, mejoran tras el tratamiento con VP3.15. En conjunto, nuestros datos apoyan los efectos prometedores de VP3.15 para detener y reducir las complicaciones del sistema nervioso central asociadas con GM-IVH del PT. Paralelamente, evaluamos los efectos a largo plazo (P70) de una exposición temprana a un EE en el mismo modelo de ratón. La exposición a un EE atenuó la atrofia cerebral, preservó la densidad neuronal, limitó el daño axonal y contribuyó a mantener la complejidad neuronal. Además, promovió la neurogénesis y atenuó la respuesta inflamatoria. Es importante destacar que la exposición a EE también produjo mejoras en el rendimiento cognitivo, junto con la normalización de marcadores periféricos de daño cerebral, como la ubiquitina carboxiterminal hidrolasa L1 (UCHL1) y p-GSL, en los animales tratados. Del mismo modo, los niveles plasmáticos de GFAP, NfL y UCHL1, disminuyeron con el tiempo en los pacientes control y en los pacientes con GM-IVH. En particular, los niveles plasmáticos de tau, un marcador de daño neuronal, se redujeron significativamente en aquellos pacientes con GM-IVH que recibieron apoyo parental y un entorno enriquecido, mientras que nos niveles de p-GSL aumentaron. En conjunto, nuestros hallazgos demuestran que la intervención temprana, con un EE o el apoyo parental, mejoran características patológicas clave, biomarcadores periféricos y los procesos cognitivos tras una GM-IVH, destacando su potencial terapéutico tanto en contextos preclínicos como clínicos.