Estrogen signaling through the G protein-coupled estrogen receptor regulates granulocyte activation in fish

Abstract

Los estrógenos modulan la respuesta inmunitaria de los granulocitos de los vertebrados a través del receptor de estrógenos acoplado a proteína G (GPER). Los neutrófilos son esenciales en las respuestas innata. Se sabe que los estrógenos tienen un papel inmunomodulador, y existe evidencia de que la fisiología de los neutrófilos puede ser alterada por estas moléculas. Tradicionalmente, los estrógenos actúan a través de los receptores de estrógenos nucleares clásicos, pero la identificación de un receptor de estrógenos acoplado a proteína G (GPER) —un receptor de estrógenos de membrana que se une al estradiol y a otros estrógenos— ha abierto la posibilidad de explorar efectos adicionales mediados por estrógenos. Sin embargo, la información sobre la importancia del GPER para la inmunidad, especialmente en los neutrófilos, es escasa. En este estudio, observamos que los granulocitos acidófilos de la dorada (Sparus aurata L.), equivalentes funcionales de los neutrófilos de los mamíferos, expresan GPER tanto a nivel de ARNm como de proteína. Mediante el uso de un agonista selectivo de GPER, el G1, se encontró que la activación de GPER in vitro redujo ligeramente la explosión respiratorio de los granulocitos acidófilos y alteró drásticamente el perfil de expresión de varios genes que codifican para los principales mediadores pro y antiinflamatorios. Además, la señalización de GPER in vivo moduló la inmunidad adaptativa .Finalmente, un análogo de AMPc produjo los mismos efectos de G1 en la inducción del gen que codifica la prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 y en la inducción de la fosforilación de CREB, mientras que la inhibición farmacológica de la proteína quinasa A incrementó la inducción de la prostaglandina-endoperóxido sintasa 2. En conjunto, nuestros resultados demuestran por primera vez, hasta donde sabemos, que los estrógenos son capaces de modular las funciones de los granulocitos de los vertebrados a través de una vía de señalización GPER/cAMP/proteína quinasa A/CREB, lo que podría establecer dianas terapéuticas para diversos trastornos inmunitarios en los que los estrógenos desempeñan un papel destacado.