Chaperone proteostasis in Parkinson's disease: stabilization of the Hsp70/alpha-synuclein complex by Hip.

Abstract

The ATP‐dependent protein chaperone heat‐shock protein 70 (Hsp70) displays broad anti‐aggregation functions and has a critical function in preventing protein misfolding pathologies. According to in vitro and in vivo models of Parkinson's disease (PD), loss of Hsp70 activity is associated with neurodegeneration and the formation of amyloid deposits of α‐synuclein (αSyn), which constitute the intraneuronal inclusions in PD patients known as Lewy bodies. Here, we show that Hsp70 depletion can be a direct result of the presence of aggregation‐prone polypeptides. We show a nucleotide‐dependent interaction between Hsp70 and αSyn, which leads to the aggregation of Hsp70, in the presence of ADP along with αSyn. Such a co‐aggregation phenomenon can be prevented in vitro by the co‐chaperone Hip (ST13), and the hypothesis that it might do so also in vivo is supported by studies of a Caenorhabditis elegans model of αSyn aggregation. Our findings indicate that a decreased expression of Hip could facilitate depletion of Hsp70 by amyloidogenic polypeptides, impairing chaperone proteostasis and stimulating neurodegeneration.

La proteína chaperona dependiente de ATP, proteína de choque térmico 70 (Hsp70), presenta amplias funciones antiagregación y desempeña un papel crítico en la prevención de patologías asociadas al mal plegamiento de proteínas. Según modelos in vitro e in vivo de la enfermedad de Parkinson (EP), la pérdida de actividad de Hsp70 se asocia con la neurodegeneración y la formación de depósitos amiloides de α-sinucleína (αSyn), que constituyen las inclusiones intraneuronales en pacientes con EP conocidas como cuerpos de Lewy.

Aquí mostramos que la depleción de Hsp70 puede ser un resultado directo de la presencia de polipéptidos propensos a la agregación. Demostramos una interacción dependiente de nucleótidos entre Hsp70 y αSyn, que conduce a la agregación de Hsp70 en presencia de ADP junto con αSyn. Este fenómeno de co-agregación puede prevenirse in vitro mediante la cocaperona Hip (ST13), y la hipótesis de que también podría hacerlo in vivo está respaldada por estudios en un modelo de agregación de αSyn en Caenorhabditis elegans.

Nuestros hallazgos indican que una disminución en la expresión de Hip podría facilitar la depleción de Hsp70 por polipéptidos amiloidogénicos, alterando la proteostasis mediada por chaperonas y estimulando la neurodegeneración.