Activity-dependent neuroprotective protein (ADNP) expression in the amyloid precursor protein/presenilin 1 mouse model of Alzheimer's disease.

Abstract

A major determinant in the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD) is the deposition of beta-amyloid (Abeta) peptides in specific areas of the central nervous system. Therefore, animal models of Alzheimer amyloidosis are excellent tools to identify candidates to facilitate drug screening and to understand the molecular pathology of AD. Activity-dependent neuroprotective protein (ADNP) plays an essential role in brain development, and NAP (NAPVSIPQ, generic name: davunetide)--a peptide derived from ADNP--is currently in clinical development for the treatment of neurodegenerative disorders. However, the link between ADNP expression and AD remains unexplored. To test whether ADNP is affected by the onset of AD and progression, we employed the PS1xAPP mouse model (PS1(M146L) x APP(751SL) transgenic mice) to analyze the mRNA expression of ADNP in the hippocampus and cerebellum in early and advanced stages of disease. Results showed that ADNP expression in 6-month-old PS1xAPP mice hippocampus was higher than in wild-type (WT) mice. ADNP was originally identified as a vasoactive intestinal peptide (VIP)-responsive gene taking part in the VIP-mediated neurotrophic pathway. Interestingly, the expression of VIP was not affected in the same experimental setting, suggesting that ADNP expression is a VIP-independent marker associated with AD. Moreover, in the cerebellum, a brain area not affected by Abeta deposition, ADNP mRNA expression in 6-month-old PS1xAPP and WT were not different. A similar extent of hippocampal ADNP expression was observed in 18-month-old WT and PS1xAPP mice, in contrast to the differential expression level at 6 months of age. However, hippocampal ADNP expression in both WT and PS1xAPP was increased with aging similar to VIP mRNA expression. Our findings support the hypothesis that ADNP expression is related to early or mild AD progression by a VIP-independent mechanism.

Un determinante principal en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA) es el depósito de péptidos beta-amiloide (Aβ) en áreas específicas del sistema nervioso central. Por ello, los modelos animales de amiloidosis tipo Alzheimer son herramientas excelentes para identificar candidatos que faciliten el cribado de fármacos y para comprender la patología molecular de la EA.

La proteína neuroprotectora dependiente de la actividad (ADNP) desempeña un papel esencial en el desarrollo cerebral, y NAP (NAPVSIPQ, nombre genérico: davunetida) —un péptido derivado de ADNP— se encuentra actualmente en desarrollo clínico para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. Sin embargo, la relación entre la expresión de ADNP y la EA permanece sin explorar.

Para evaluar si la ADNP se ve afectada por el inicio y la progresión de la EA, utilizamos el modelo murino PS1xAPP (ratones transgénicos PS1(M146L) x APP(751SL)) para analizar la expresión del ARNm de ADNP en el hipocampo y el cerebelo en fases tempranas y avanzadas de la enfermedad. Los resultados mostraron que la expresión de ADNP en el hipocampo de ratones PS1xAPP de 6 meses de edad era mayor que en ratones de tipo salvaje (WT).

ADNP fue identificada originalmente como un gen sensible al péptido intestinal vasoactivo (VIP) que participa en la vía neurotrófica mediada por VIP. De forma interesante, la expresión de VIP no se vio afectada en el mismo contexto experimental, lo que sugiere que la expresión de ADNP es un marcador independiente de VIP asociado a la EA.

Además, en el cerebelo, un área cerebral no afectada por el depósito de Aβ, la expresión del ARNm de ADNP en ratones PS1xAPP y WT de 6 meses no mostró diferencias. Se observó un nivel similar de expresión hipocampal de ADNP en ratones WT y PS1xAPP de 18 meses, en contraste con la expresión diferencial observada a los 6 meses de edad. Sin embargo, la expresión hipocampal de ADNP en ambos grupos, WT y PS1xAPP, aumentó con la edad de manera similar a la expresión del ARNm de VIP.

Nuestros hallazgos respaldan la hipótesis de que la expresión de ADNP está relacionada con las fases tempranas o leves de la progresión de la EA mediante un mecanismo independiente de VIP.