RT doctoral thesis
T1 Complicaciones centrales en un modelo murino de enfermedad de alzheimer y diabetes mellitus: papel de la liraglutida
A1 Carranza Naval,  María José
A2 BiomedicinaBiotecnología y Salud Pública
K1 Enfermedad de Alzheimer
K1 diabetes mellitus tipo 2
K1 liraglutida
K1 amiloide
K1 tau
K1 microglía
AB La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia. Se caracterizaneuropatológicamente por el depósito del péptido β-amiloide (βA), la presencia deovillos neurofibrilares y una profunda pérdida neuronal y sináptica. Si bien el principalfactor de riesgo para padecer EA es la edad, múltiples estudios demuestran que lasalteraciones metabólicas, y concretamente la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), tienen unpapel relevante. Con el fin de profundizar en los mecanismos que relacionan lasalteraciones metabólicas producidas por la DM2 y la EA, nuestro laboratorio hadesarrollado un modelo murino mixto de EA y DM2 (el ratón APP/PS1xdb/db). Estemodelo animal permite valorar el papel de las alteraciones metabólicas en el sistemanervioso central y específicamente en la EA.Por otro lado, en la actualidad, la EA no tiene un tratamiento exitoso y por ello esnecesaria la búsqueda de alternativas terapéuticas que puedan prevenir, retrasar otratar esta patología. Aunque con limitaciones, la DM2 cuenta con diversostratamientos. Teniendo en cuenta la relación entre ambas patologías y la necesidad deun tratamiento eficaz para la EA, resultan interesantes estudios sobre fármacosantidiabéticos que limiten o ralenticen las complicaciones cerebrales de la EA. Entreestos se incluyen agonistas del péptido similar al glucagón, como la liraglutida (LRGT).Estudios previos han mostrado que la LRGT puede mejorar las alteraciones del sistemanervioso central en modelos animales de EA, aunque no conocemos estudios en los quese valore su papel en la patología cerebral cuando la EA y la DM2 coexisten. Además, enla actualidad se está probando la LRGT en pacientes con EA en el ensayo clínicoEvaluating Liraglutide in Alzheimer's Disease (ELAD).En este trabajo hemos compendiado los estudios que analizan el papel de la LRGT en laEA, centrándonos en modelos animales de la enfermedad y su función a nivel cognitivoy en la patología tipo Alzheimer. Estos artículos han sido analizados y recopilados en unartículo de revisión. Además, hemos estudiado el efecto tratamiento con LRGT a largoplazo (administrado entre las 6 y 26 semanas de edad) en las alteraciones cognitivas,daño central y alteraciones metabólicas en modelos murinos de EA, DM2 y en el modelomixto de EA y DM2.El tratamiento con LRGT redujo los niveles de glucosa en ratones diabéticos (db/db yAPP/PS1xdb/db). La LRGT también ayudó a mantener los niveles de insulina en el rangonormal. Si bien no se detectó ningún efecto sobre los niveles de ARNm del receptor delfactor de crecimiento similar a la insulina 1, la LRGT redujo significativamente la atrofiacerebral en los ratones db/db y APP/PS1xdb/db. El tratamiento con LRGT tambiénmejoró la densidad neuronal en los ratones APP/PS1xdb/db en la proximidad y lejos delas placas amiloides. La LRGT redujo la carga de placas amiloides en los animalesAPP/PS1 así como los niveles de βA oligomérico y la hiperfosforilación de tau en losratones APP/PS1xdb/db. Las hemorragias espontáneas también mejoraron en losanimales APP/PS1xdb/db, y la carga de microglía se redujo en la proximidad de las placasamiloides en los ratones APP/PS1 y APP/PS1xdb/db y en áreas alejadas de las placasamiloides en los ratones db/db y APP/PS1xdb/db. Esta mejora general ayudó a limitar eldeterioro cognitivo en ratones modelo de EA y DM2 en la prueba de discriminación denuevo objeto y en el laberinto acuático de Morris. En conjunto, nuestros datos respaldanel papel de LRGT en la reducción de las complicaciones cerebrales asociadas cuando laDM2 y la EA ocurren simultáneamente, como se observa regularmente en el ámbitoclínico.
YR 2022
FD 2022-07-22
LK http://hdl.handle.net/10498/28033
UL http://hdl.handle.net/10498/28033
LA spa
DS Repositorio Institucional de la Universidad de Cádiz
RD 12-nov-2026